韩国釜山国立大学的研究人员开发了一种基于3D打印的新型诊断方法，利用表面增强拉曼光谱（SERS）检测血清中的甲状腺癌。该技术通过分析血清的光谱模式并结合卷积神经网络（CNN），避免了传统生物标志物的依赖，达到了93.1%的敏感性和84.0%的特异性。研究团队使用金纳米粒子（AuNP）通过蒸发基的3D打印工艺制作纳米簇，增强了拉曼信号的灵敏度。实验结果表明，该方法在无需生物标志物信号的情况下，也能有效区分癌症患者和健康人群。该技术为癌症检测提供了新的方向，尤其在生物标志物难以识别的情况下具有潜力。
韩国釜山国立大学的研究人员开发了一种基于3D打印的新型诊断方法，通过表面增强拉曼光谱（SERS）检测血清中的甲状腺癌。该技术通过分析血清的光谱模式，并结合卷积神经网络（CNN），避免了传统生物标志物的使用，实现了93.1%的敏感性和84.0%的特异性。研究成果已发表在《自然通讯》期刊上。
目前，甲状腺癌的诊断依赖于细针穿刺细胞学检查（FNA），但这种方法可能导致结果不明确或并发症。尽管已有几十年的研究，仍未找到经验证的特异性生物标志物。为了克服这一局限，釜山的研究团队将SERS技术应用于由患者血清直接制造的金纳米粒子（AuNP）簇。这些纳米簇可以增强由样本中的生化化合物产生的拉曼信号，从而通过深度学习算法对癌症阳性和健康样本进行分类，而不需要依赖生物标志物信号。
研究人员从釜山国立大学阳山医院的人类衍生材料库收集了100份血清样本——50份来自甲状腺癌患者，50份来自健康人群。为了制造等离子子基底，研究人员将金纳米粒子（直径75±5 nm）、生理盐水和人血清混合，制成了一种混合油墨。盐水被加入其中以减少白蛋白浓度，从而优化金纳米粒子聚集的条件。然后，将该油墨装入一个30 μm的微量移液管中，并通过与硅基底保持接触，直到溶剂蒸发并导致纳米粒子积聚和簇的形成。能量色散X射线光谱确认了干燥结构中分散的金纳米粒子的存在，同时由于盐水内容，也观察到了氯化钠晶体。
每个簇通过金纳米粒子的相互作用形成局部的电磁热点，这些热点增强了周围代谢物的拉曼信号。研究团队使用便携式拉曼光谱仪，通过633 nm激光在1.8 mW和2.0 mW功率下，分别以500毫秒、1000毫秒、2000毫秒和3000毫秒的曝光时间记录了SERS光谱，收集了共800个光谱数据，400个来自每组。测量的拉曼位移范围为200到1200 cm⁻¹，并在分析前移除尖峰噪音；未应用其他光谱滤波。通过对每个样本进行五次测量，验证了重复性，确认了每个个体血清内的光谱特征保持一致。
为了评估分类准确性，研究团队使用1D和2D卷积神经网络（CNN）模型进行训练，以区分健康人群和癌症患者的光谱。每个光谱被标记为0或1，数据按照8:2的比例分为训练集和测试集。2D CNN模型包括两个卷积层（16个和48个滤波器）和一个具有256个神经元的密集层。采用3×3的核大小和0.6的丢弃率。模型使用Adam优化器，学习率为0.0011949，激活函数为sigmoid。训练进行了80个周期，最终得到了0.858的曲线下面积（AUC），模型在测试样本中表现稳定。
通过核磁共振（NMR）分析对10个随机选取的血清样本（每组5个）进行的甲状腺癌生物标志物发现努力未能识别出组特异性的代谢物。常见的化合物如葡萄糖、葡萄糖醛酸、丙氨酸和甘油在两组中都有出现，进一步验证了没有明确分子标志物的存在。这也进一步证明了研究团队决定专注于光谱模式识别而非生物标志物检测的正确性。
通过早期的实验，研究人员使用含有M13噬菌体和金纳米粒子的混合油墨进行了相关实验。M13是一种长为880 nm、直径为6.6 nm的杆状病毒，由于其几何形状与球形纳米粒子的差异，会引发相分离。扫描电子显微镜揭示了金纳米粒子簇和M13聚集物交替分布，增加了电磁热点的密度。然而，研究中最终使用的血清-金纳米粒子油墨排除了M13噬菌体，以简化制造过程。
研究人员还发现，一些样本的SERS信号相对较弱。这被归因于与主要的血清蛋白（如白蛋白）相比，金纳米粒子的体积分数较低，后者占据了打印结构中的更多空间。提高纳米粒子浓度可能会改善光谱强度，但这一点在当前研究的范围内并未进行探讨。另一个限制是缺乏外部验证队列，这可能限制了CNN模型在初始样本集之外的普遍适用性。
尽管存在这些限制，该方法仍为在生物标志物识别停滞的情况下提供了疾病检测的新路径。纳米结构材料、光谱读数和机器学习的结合，使得在使用最少的样本量和无需侵入性操作的情况下，能够对样本进行可重复的分析。研究人员指出，类似的方法也可以适应用于其他分子靶点尚未明确的疾病检测。
