研究人员正致力于开发实验室培育的皮肤替代品，以重塑烧伤和慢性创伤的治疗方式。最新进展显示，多层皮肤移植逐步向临床应用迈进。通过3D打印技术，科学家们成功制造了包含色素细胞、血管和毛囊的三层皮肤移植，并在动物实验中取得了积极成果。温莎大学和瑞士的生物技术公司正在推动这一领域的创新，目标是提供长期可用的皮肤替代品，以减少疤痕并促进伤口愈合。此外，生物打印技术的进步也为规模化生产带来了希望，预计未来将大规模应用于治疗烧伤和慢性创伤患者。
研究人员正在推进实验室培育的皮肤替代品，这些替代品可能会重塑烧伤和慢性创伤的治疗方法。2023年，北卡罗来纳州温斯顿-塞勒姆的维克森林大学医学院的Anthony Atala报告了一个打印的三层皮肤移植物，其中包括色素细胞、血管和毛囊。在猪体内，这些移植物成功与宿主组织融合。Atala提出：“为什么我们不设计一种完整厚度的皮肤，这样你就可以像使用患者自己的移植物一样使用它作为永久性移植物呢？”
表皮移植物已经有几十年的历史。马萨诸塞州剑桥的生物技术公司Vericel生产了Epicel，一种自体表皮膜，用于保护表浅创伤并加速后续的自体移植修复。位于马萨诸塞州坎顿的再生医学公司Organogenesis开发了Apligraf，这是一种双层人类组织产品，作为临时覆盖物，直到自体移植可用。对于那些破坏了真皮和表皮的全厚度烧伤，这些替代品仍然不足够。“我们在移植一个器官，”威斯康星大学麦迪逊分校的烧伤外科医生Angela Gibson说，“挑战是，我们必须创造一个器官。”
魁北克省的拉瓦尔大学拥有由外科医生Véronique Moulin领导的自组装皮肤替代品（SASS）项目。在这种方法中，成纤维细胞在允许它们产生细胞外基质并形成真皮的条件下培养，之后添加角质形成细胞以建立表皮。2018年，进行的加拿大临床试验中，14名烧伤面积至少覆盖身体一半的患者中，移植成功率达到了95%，并且移植物保持完整，最长期限达到8年，且产生的疤痕最小。目前，正在进行一项涉及52名患者的更大规模试验。Moulin的团队还使用啮齿动物的皮肤移植来研究疤痕形成。
其他实验室采取了不同的路径。在马德里的卡洛斯三世大学，生物工程师Diego Velasco将成纤维细胞嵌入模仿伤口愈合的纤维蛋白凝胶中，然后在其上方分层角质形成细胞。暴露于空气中促进表皮的成熟，包括角质层的形成，而真皮则在凝胶内发育。Velasco的团队还实验了凝胶封装的真皮乳头前体细胞，分析当无法包括完整毛发结构时毛囊的发育。在苏黎世大学，组织工程师Agnes Klar正在开发三层的血管化皮肤替代品，其中包括皮下组织，后者提供代谢和信号支持。Klar说：“这是伤口愈合最重要的因素。”
皮肤细胞可以转化为生物墨水，然后通过3D打印形成模拟皮肤的组织。照片来自维克森林再生医学研究所。
瑞士生物技术公司Cutiss从这项苏黎世研究中分拆出来，正在推进Klar的双层denovoSkin。2月，该公司报告了两项II期临床试验的积极中期结果，患者为儿童和成年人，治疗对象为烧伤或重建手术后患者。计划进行欧洲III期试验，且少数患者已在美国和欧洲通过同情用药获得该治疗。
生物打印提供了另一种策略。最初的努力受到限制，因为专为坚固聚合物设计的打印机损坏了活细胞。在过去的15年中，研究人员包括Atala和纽约州特洛伊的伦斯勒理工学院的Pankaj Karande，已经完善了能够在沉积过程中存活的生物墨水。Atala的2023年模型将六种来自供体的细胞类型进行空间精确排列。Karande强调附属结构的重要性。“毛囊确实为干细胞提供了栖息地，”他说，“它们成为了帮助伤口愈合的关键因素。”
生产时间仍然是一个限制。Moulin指出，一旦建立起来，SASS大约每两周可以生产1000 cm²的皮肤，尽管实现这一进度需要两个月的准备时间。Atala估计，扩展一块活检所需的生物墨水大约需要六周的时间，再加上一周的时间进行移植。Karande认为这项技术有潜力进行规模化。“如果你能多工处理，就不必依赖一台打印机打印出一整张皮肤，”他说，“你可以让十台打印机同时进行。”
监管上的谨慎减缓了这项技术的应用。恢复色素的过程需要加入黑色素细胞，这改善了功能，但也带来了安全问题。“每个人都害怕得黑色素瘤，”Klar说。将黑色素细胞与血管化移植物结合加剧了这一问题，使得逐步临床引入成为常态。
Epicel的治疗。照片来自Epicel。
并非所有工作都直接面向患者。阿姆斯特丹大学医学中心的细胞生物学家Sue Gibbs，在荷兰初创公司A-Skin工作了十多年，该公司开发了针对慢性创伤的工程化替代品。在资金结束后，她的团队转向了实验室系统。“你做它们时，尽可能简单，必要时再复杂化，”Gibbs说。她的团队现在正在为体内芯片设备构建多层构建体，这些设备通过包含血管和淋巴细胞的流体通道将工程化皮肤与淋巴结连接起来。这样的系统比动物实验更准确地模拟了黑色素瘤的转移和免疫介导的皮肤疾病。
严重烧伤仍然是工程化替代品最直接的目标。标准治疗依赖于从有限的供体皮肤中拉伸出的自体移植，但当超过一半的身体被烧伤时，选择用尽。像SASS和denovoSkin这样的耐用移植物提供了早期证据，证明实验室培育的组织可以长期整合：SASS移植物已经保持完整长达8年，而denovoSkin的临床试验则报告了低疤痕的积极结果。
该领域已经进入了一个关键阶段。与供体匹配的替代品正从实验性原型向具有耐久性临床效果的治疗方法迈进。Atala正在推动组织生产的工业化，而Karande则指出了与其他行业的相似之处。“我们在做的这项技术已应用于从半导体芯片到汽车零部件的各个方面，”他说，“那么，为什么不能在生物学领域实现呢？”
一张DenovoSkin皮肤膜。照片来自Cutiss。
